目录

《新冠肺炎疫情下，微流控领域的应用》

目录

一、微流控技术简介

二、微流控技术发展简史

三、微流控技术关键环节

3.1微流控芯片材料选择

3.2微流控芯片加工

3.3微流控芯片键合

3.4微流控流体驱动

3.5气溶胶污染设计

3.6仪器信号检测

3.7配套软件系统

3.8微流控芯片技术优势

四、微流控芯片应用场景

4.1细胞分离

4.2体外诊断（IVD）

4.3药物活性、毒性研究

五、产业问题

六、市场前景

七、相关企业

一、微流控技术简介

微流控是一种在微米尺度下利用制作在基地的微沟道对流体进行操控的科学技术，可以将生物、化学等多种实验室功能微缩到一个很小的芯片上，因此微流控芯片也被称为芯片实验室（Lab-on-a-chip,LOC）。

微流控最大的优势和特征就是众多技术单元与流程可以通过微通道相连，在微小的平台上灵活组合和大规模集成，能够快速、自动、高通量、低成本地对生物、化学指标进行检测，从而实现一个完整实验室的复杂功能。由于尺寸微小，微流控芯片检测仅需处理极微量的流体，可以极大地节省昂贵生化检测试剂成本。

二、微流控技术发展简史

上世纪50年代末，美国诺贝尔物理学奖得主RichardFeynman教授预见未来的制造技术将沿着从大到小的途径发展，他在年使用半导体材料将实验用的机械系统微型化，从而造就了世界上首个微型电子机械系统（MEMS），这成为了未来微流控技术问世的基石。

20世纪60年代，微电子行业广泛使用的光刻技术逐渐发展，被用于在硅片上创建各种微米或亚微米尺寸的机械结构，并最早应用于压力传感器的制造（年）。随后这套技术继广泛用于开发各种流体处理设备，如通道、混合器、阀门、泵等，这才使得在微尺度上对气、液体样本的操控和检测成为可能。

一般认为，第一个芯片实验室（LOC）系统是由斯坦福大学的Terry于年开发的气相色谱仪。然而，直到20世纪80年代末至20世纪90年代初，微泵及流量传感器才被陆续开发出来。与此同时，基于将完整的实验室分析系统集成到芯片上的流体处理概念的出现，才使得LOC研究得以显著增长。

年，瑞士Ciba-Geigy公司的Manz与Widmer应用MEMS技术在一块微型芯片上实现了此前一直需要在毛细管内才能完成的电泳分离，首次提出了微全分析系统（Micro-TotalAnalyticalSystem，ì-TAS）即我们现在熟知的微流控芯片。年，美国橡树岭国家实验室的研究人员MikeRamsey在Manz与Widmer的原有研究基础上，改进了芯片毛细管电泳进样方法，提高了其性能。

20世纪90年代中期，电泳分离连同随后的DNA微阵列等基因组学应用在微流控芯片上的实现，使得同时对大量样本进行快速分析成为可能，展示了微流控芯片作为一种分析化学工具的强大潜力，大幅提升了科研人员对其在研究和商业领域的兴趣。美国军方特别是美国国防部高级研究计划局（DARPA）对便携式生化检测系统研究的大力支持，引燃了世界范围内对微流体芯片研究的热情。

中国对微流控的研究起步于年，彼时国内逐渐兴起微流控相关专利产品申请浪潮，截止到年，年申请量已经达到个，年达到最高峰，年相关专利产品申请总数突破件；随后年专利申请数有些降低，但每年依然保持在件以上。同时，中国科学家在微流控技术领域发表的论文数已居世界第二，微流控相关专利产品申请数量也仅次于美国。

三、微流控技术环节

3.1微流控芯片材料选择

（1）常用的芯片材质

微流控芯片材质有：玻璃、硅片、纸、PDMS、高分子聚合物等。

（2）微流控芯片材料如何选择

微流控芯片选材原则:

①芯片材料与芯片实验室的工作介质间有良好的化学和生物相容性，不发生反应；

②芯片材料应有很好的电绝缘性和散热性；

③芯片材料应具有良好的可修饰性，可产生电渗流或固载生物大分子；

④芯片材料应具有良好的光学性能，对检测信号干扰小或无干扰；

⑤芯片的制作工艺简单，材料及制作成本低廉。

（3）微流控芯片材料介绍

3.2微流控芯片加工

（1）光刻(lithography)和刻蚀技术(etching)

①光刻工艺

光刻是用光刻胶、掩模和紫外光进行微制造,工艺如下:

(a)仔细地将基片洗净;

(b)在干净的基片表面镀上一层阻挡层,例如铬、二氧化硅、氮化硅等;

(c)再用甩胶机在阻挡层上均匀地甩上一层几百A厚的光敏材料——光刻胶。光刻胶的实际厚度与它的粘度有关,并与甩胶机的旋转速度的平方根成反比;

(d)在光掩模上制备所需的通道图案。将光掩模复盖在基片上,用紫外光照射涂有光刻胶的基片,光刻胶发生光化学反应;

(e)用光刻胶配套显影液通过显影的化学方法除去经曝光的光刻胶。这样，可用制版的方法将底片上的二维几何图形精确地复制到光刻胶层上；

(f)烘干后,利用未曝光的光刻胶的保护作用,采用化学腐蚀的方法在阻挡层上精确腐蚀出底片上平面二维图形。

②掩模制备

用光刻的方法加工微流控芯片时,必须首先制造光刻掩模。对掩模有如下要求：

a.掩模的图形区和非图形区对光线的吸收或透射的反差要尽量大;

b.掩模的缺陷如针孔、断条、桥连、脏点和线条的凹凸等要尽量少;

c.掩模的图形精度要高。

通常用于大规模集成电路的光刻掩模材料有涂有光胶的镀铬玻璃板或石英板。用计算机制图系统将掩模图形转化为数据文件，再通过专用接口电路控制图形发生器中的爆光光源、可变光阑、工作台和镜头，在掩模材料上刻出所需的图形。但由于设备昂贵，国内一般科研单位需通过外协解决，延迟了研究周期。

由于微流控芯片的分辨率远低于大规模集成电路的要求，近来有报道使用简单的方法和设备制备掩模，用微机通过CAD软件将设计微通道的结构图转化为图象文件后，用高分辨率的打印机将图象打印到透明薄膜上，此透明薄膜可作为光刻用的掩模，基本能满足微流控分析芯片对掩模的要求。

③湿法刻蚀

在光刻过的基片上可通过湿刻和干刻等方法将阻挡层上的平面二维图形加工成具有一定深度的立体结构。近年来，使用湿法刻蚀微细加工的报道较多，适用于硅、玻璃和石英等可被化学试剂腐蚀的基片。已广泛地用于电泳和色谱分离。

湿法刻蚀的程序为:

(a)利用阻挡层的保护作用，使用适当的蚀刻剂在基片上刻蚀所需的通道;

(b)刻蚀结束后,除去光胶和阻挡层，即可在基片上得到所需构型的微通道；

(c)在基片适当位置(一般为微通道的端头处)打孔，作为试剂、试样及缓冲液蓄池。刻有微通道的基片和相同材质的盖片清洗后，在适当的条件下键合在一起就得到微流控分析芯片。

玻璃和石英湿法刻蚀时，只有含氢氟酸的蚀刻剂可用，如HF/HNO3，HF/NH4。由于刻蚀发生在暴露的玻璃表面上，因此，通道刻的越深，通道二壁的不平行度越大,导至通道上宽下窄。这一现象限制了用湿法在玻璃上刻蚀高深宽比的通道。

④等离子体刻蚀(plasmaetching)

等离子体刻蚀是一种以化学反应为主的干法刻蚀工艺，刻蚀气体分子在高频电场作用下，产生等离子体。等离子体中的游离基化学性质十分活泼，利用它和被刻蚀材料之间的化学反应，达到刻蚀微流控芯片的目的。

等离子体刻蚀已应用于玻璃、石英和硅材料上加工微流控芯片,如石英毛细管电泳和色谱微芯片。先在石英基片上涂上一层正光胶(爆光后脱落的光胶)，低温烘干后，放置好掩模，用紫外光照射后显影，在光胶上会产生微结构的图象。然后用活性CHF3等离子体刻蚀石英基片,基片上无光胶处会产生一定的深度通道或微结构。这样可产生高深宽比的微结构。近来，也有将等离子体刻蚀用于加工聚合物上的微通道的报道。

（2）微细加工新技术

①模塑法(castmolding)

用光刻和刻蚀的方法先制出阳模(所需通道部分突起)，然后浇注液态的高分子材料。将固化后的高分子材料与阳模剥离就得到具有微通道的芯片。这种制备微芯片的方法称为模塑法。模塑法的关键在于模具和高分子材料的选择，理想的材料应相互之间粘附力小，易于脱模。微模可由硅材料、玻璃、环氧基SU28负光胶和聚二甲基硅氧烷(PDMS)等制造。通过光刻可在SU28负光胶上得到高深宽比(20:1)和分辩率高达几微米的图形，经显影烘干后可直接作模具用；用聚二甲基硅氧烷浇注于由硅材料、玻璃等材料制体积的母模上可制得聚二甲基硅氧烷模具。浇注用的高分子材料应具有低粘度，低固化温度，在重力作用下，可充满模子上的微通道和凹槽等处。可用的材料有两类：固化型聚合物和溶剂挥发型聚合物。固化型聚合物有聚二甲基硅氧烷(硅橡胶)、环氧树脂和聚胺酯等，将它们与固化剂混合，固化变硬后得到微流控芯片；溶剂挥发型聚合物有丙烯酸、橡胶和氟塑料等，通过缓慢地挥发去溶剂而得到芯片。虽然模塑法限于某些易固化的高分子材料，但该法简便易行，芯片可大批量复制，不需要昂贵的设备，是一个可以制作廉价分析芯片的方法。但此类芯片的微流控行为研究尚少，其实用价值尚待研讨。

②软刻蚀(softlithography)

近来，以哈佛大学Whitesides教授研究组为主的多个研究集体，以自组装单分子层(self-assembledmonolayers,SAMs)、弹性印章(elastomericstamp)和高聚物模塑(moldingoforganicpolymers)技术为基础,发展了一种新的低成本的微细加工新技术“软刻蚀”。软刻蚀技术的核心是图形转移元件——弹性印章。其方法有微接触印刷法、毛细微模塑法、转移微模塑法、微复制模塑法等。它不仅可在高聚物等材料上制造复杂的三维微通道，而且可以改变材料表面的化学性质。有可能成为生产低成本的微流控分析芯片的新方法。制作弹性印章的最佳聚合物是聚二甲基硅氧烷(PDMS)。它表面自由能低(～21.6dyn/cm)，化学性质稳定、与其它材料不粘连；与基片正交接触严密，容易取模；柔软，易变形，弹性好，可在曲面上复制微图形。

③微接触印刷法(micro-contactprinting,μCP)

微接触印刷法是指用弹性印章结合自组装单分子层技术在平面或曲面基片上印刷图形的技术。自组装单分子层是含有一定官能团的长链分子在合适的基片上自发地排列成规整的结构以求自由能最小。已确定的自组装单分子层体系有烷基硫醇在金银等造币金属表面和烷基硅氧烷在玻璃、硅、二氧化硅表面等。自组装单分子层的厚度约2～3nm,改变烷链中亚甲基的数目可在0.1nm的精度范围内改变单分子层的厚度。通过用光刻等技术先制备有关图形的模具，将PDMS浇注在模具上可制得弹性印章。在印章的表面涂上烷基硫醇墨水，可在金银等金属表面印出微图形。在此过程中，硫醇分子自动排列成规整的结构以求自由能最小，具有自动愈合缺陷的趋势，可减少印刷缺陷并保证印刷清晰度。印刷后的表面可用化学腐蚀或化学镀层的方法使图形显形。若把印章做得很薄，贴在辊筒表面，成为微印刷辊，能提高印刷的效率及印刷大面积的图形。微接触印刷法能很方便地控制微通道表面的化学物理性质，在微制造、生物传感器、表面性质的研究上有很大的应用前景。

④有机聚合物模塑法(moldingoforganicpolymers)

有机聚合物模塑法包括毛细管微模塑法(micromoldingincapillaries,MIMIC)、微转移模塑法(microtransfermolding,μTM)和复制模塑法(replicamolding)等。在毛细管微模塑法中，弹性印章上的微通道与基片之间构成了贯通的毛细管网络，将高分子预聚物(例如紫外固化的聚脲和热固化的环氧)滴在网络的入口，毛细作用会把预聚体吸入通道网络，固化后可得到与印章上微通道凹凸互补的微结构。MIMIC只能加工通道网络与入口连通的微结构。微转移模塑法是在弹性印章上的凹槽内填满高分子预聚物，将其扣在基片上，固化后，移去模子，在基片上就印上了高分子材料构成的图形。μTM已用于制作光学波导管。采用紫外光固化聚氨酯，用μTM做出微米级的波导管后，在其上浇注一层覆盖层，通过控制紫外光照时间而控制波导管和覆盖层的光学指数差，能控制波导管的光耦合效果，方便、快速。微复制模塑法是通过在弹性印章上直接浇注聚氨酯等高分子材料得到微结构。此方法可有效地复制尺寸为30nm到几厘米微结构。用氧等离子体处理高分子材料表面使其表面改性，得到的毛细管功能通道可用于电泳分离等方面的研究。以模塑为基础的软刻蚀具有简单、经济、保真度高等优点，它可用于在聚合物、无机和有机盐、溶胶和凝胶、陶瓷和碳等材料上加工微结构，已用于制备微光栅，聚合物波导管、微电容和微共鸣器等。而光刻只能在光胶这一类聚合物上加工微结构。

⑤热压法(imprinting)

在热压机中加热聚甲基丙烯酸甲酯至℃，保温条件下放上硅的阳模加压5min，即可在聚甲基丙烯酸甲酯片上压制出微通道。将带通道的基片和有孔洞的盖片加热封接可得微流控分析芯片。此法可大批量复制，设备简单，操作简便。但是所用材料有限，对其性能研究较少，应用价值尚需实验。

⑥激光切蚀法(laserablation)

用紫外激光使可降解高分子材料曝光,把底片上的二维几何图形精确复制下来。调整曝光强度可控制材料的光解深度。用压力吹扫去除降解产物,得到带有微通道的基片。它和另一片打好孔洞的盖片热粘合就得到所需的芯片。这种方法对技术设备要求较高，但步骤简便，而且不需超净环境，精度高。可用于在聚甲基丙烯酸甲酯，聚碳酸酯等可光解高分子材料上加工微通道。

⑦LIGA技术

LIGA技术是由光刻、电铸和塑铸三个环节组成。第一步为同步辐射深度X光爆光，可将掩膜上的图形转移到有几百微米厚的光刻胶上，得到一个与掩膜结构相同，厚度几百微米、最小宽度为几微米的三维立体结构。电铸可采用电镀的方法。利用光刻胶下面的金属进行电镀，将光刻胶图形上的间隙用金属填充，形成一个与光刻胶图形凹凸互补的金属凹凸版图，将光刻胶及附着的基底材料除掉，就得到铸塑用的金属模具。通过金属注塑版上的小孔将塑料注入金属模具腔体内，加压硬化后就得到与掩膜结构相同塑料芯片。通常以聚甲基丙烯酸甲酯作为塑铸材料。

3.3微流控芯片键合

微流控芯片键合方法主要有三种：热键合、阳极键合、低温键合。无论采用何种键合方式，基片在键合前均需进行严格的清洗。原因：刻蚀后玻璃基片表面会残留较多的有机物和无机颗粒、尘埃等，直接造成表面的平整出现不均匀，粗糙度不一致，在键合时导致结合界面产生衍射纹，不能紧密贴合而导致键合失败。因此，芯片键合能否成功的关键在于芯片表面的洁净度和平度。针对玻璃表面存在的物质，清洗试剂也不同。有机试剂如甲醇、乙醇和丙醇等用来清除表面的光胶残余和碎玻璃，超纯水用来冲走表面的尘埃和其他试剂，硫酸类氧化性酸或H2O2用来去除表面的有机物等。

（1）热键合

热键合是玻璃芯片键合中最常用的一种方法。含二氧化硅材料之间的热键合也称为硅熔键合。将贴合在一起的基片放在高温炉中加热到—0℃后退火，界面上发生化学反应，使两块基片牢固地键合在一起。玻璃和石英材料的微流控芯片一般使用热键合方法封合。热键合的缺点在于不能用于装有温度敏感试剂、电极和波导管的芯片，也不能用于不同热膨胀系数材料的封接；可能发生的通道变形，甚至塌陷的现象，成品率低。

（2）阳极键合

阳极键合是一种比较简单而有效的永久性封接玻璃片和硅片的键合方法，首先被用于含钠玻璃片和硅片的键合。在玻璃片和硅片上施加~1V高压，玻璃片接负极，硅片接正极，当温度升高到~℃时，玻璃片中钠离子从玻璃-硅界面向阴极移动，在界面的玻璃一侧产生负电荷，硅片一侧形成正电荷，正负电荷通过静电引力结合在一起，促使玻璃片和硅片间的化学键合。

在玻璃表面沉积上一层薄膜材料如多晶硅、氮化硅等作为中间层，在约V的电场下，升温到℃时，可使两块玻璃片结合。

实验中使用普通的3mm厚的平板玻璃，不加电场时，℃烘烤半小时，可使玻璃软化并融合在一起。℃时，—伏电场下，可使其键合。

（3）低温键合

低温键合是相对高温键合而言，通常指在℃以下甚至温室下进行的芯片键合。因为高温键合存在种种不利因素，促使许多研究人员开始进行玻璃芯片低温或温室键合技术的研究。

3.4微流控流体驱动（技术核心）

微流控分为被动式微流控和主动式微流控。自驱式或被动式微流控，不借助外力，严格意义上叫微流体并非微流控，并无液体流动的控制。主动式微流控，则是通过仪器内部精密控制芯片内反应腔结合阀门装置，控制液体反应的位置，实时监测液体在芯片内流动状况，定量控制反应样本体积，使样本定量参与免疫反应，真正达到精确控制。具有确保整体的液体流道反应，反应时间可控，产品重复性和批间差控制在5%以内，可与化学发光或时间分辨荧光技术相结合，保证检测结果的灵敏度和准确性的优势。

（1）被动式操控

1)多相流法:通过对微通道的设计及控制流体流速，利用剪切力、黏力和表面张力产生速度差，从而将液流拆分成微液滴，缺乏精确操控。

2)浓度梯度:通过形成精确的浓度梯度和改变网络通道的构型设计及初始液流的浓度和组合顺序，获得一系列复杂的浓度梯度。

3)离心法:利用离心力产生速度差，将流体分散到不同微通道中进行反应，以转速高低来控制流体的行动，适合步骤比较简单的反应。

4)热毛细管法:通过对液体局部加热，使其产生热梯度，改变液体局部表面能，实现对液体的操作，不适合热不稳定的分析。

（2）主动式操控

1)电润湿法：通过芯片表面下的微电极阵列改变液体的润湿特性，使液滴内部产生压强差，可进行液滴精准操作。芯片系统要求高，不适合大量液滴操作。

2)介电泳法：利用微通道表面存在固定电荷,在通道两端施加电压，使通道内液流包裹在正电荷截面中产生电渗力-液流的流动，成熟的技术。

3)气动法：利用气体压力（正压或负压）作为剪切力和驱动力，推动液流运动，可进行编程，因反应液接触空气，不适合挥发性反应液。

4)磁力法：对芯片局部施加磁场产生磁推动力，推动磁珠或者磁珠混悬液挤压微通道空间，使反应流体发生运动。电磁线圈集成问题以及通量较小有待改进。

在产业化中，主动式微流控一般分为以下几大类型：压力推动式微流控，离心力推动式微流控，液滴微流控，数字化微流控，纸质微流控等。

压力推动式微流控主要利用气压或液压来推动流体在芯片中的运动，在微流控产业化中出现的最多，像生物梅里埃的filmarray,罗氏诊断的cobasLiatPCRSystem，AtlasGenetics的io，博晖创新的HPV分子诊断全自动分析仪，华迈兴微的M2微型化学发光分析系统等。

离心微流控是利用离心力来实现微流控芯片中的芯片的推动，在微流控产业中也占据着重要地位，比如美国爱贝斯（Abaxis）PiccoloXpress?即时生化检测仪，天津微纳芯科技的pointcareM，杭州霆科生物的微流控芯片农残速测仪等等。

数字化微流控和液滴微流控都是在微流控芯片中对液滴的操控，但是数字化微流控一般特指是电浸润法控制液滴的运动。液滴微流控可以精确地对反应中的微液滴进行操控，并能够减少反应试剂的用量。同时在液滴中可以使用各种技术进行定性分析，液滴微流控体系已经在分析检测中得以应用。这种分析检测技术涉及到成像分析、激光光谱学、电化学、毛细管电泳、质谱、核磁共振谱、化学发光法检测等。对于液滴微流控，这里面运用最大的场景都是在于digitalPCR，最典型的的莫过于伯乐的QX。

纸质微流控，顾名思义，指基于纸质芯片的微流控的操控，一般是通过改变纸基上的亲水性来形成液流通道和阀门。

随着微流控芯片技术的逐渐展开及微分析技术的需求，芯片构型设计越加丰富，这就对芯片的制造也提出的更高的要求。近年来随着3D打印技术的兴起，越来越多的研究者尝试使用3D打印技术加工微流控芯片。相比于传统的微加工技术，3D打印微流控芯片技术显示出了其设计加工快速、材料适应性广、成本低廉等优势。早期的基于3D打印的微流控芯片技术普遍使用倒模的方法，通过3D打印出热塑性材料的模具后使用PDMS进行倒模。而如今，3D打印微流控芯片技术的发展更加迅速，出现了整合生物传感器、高通量、多层芯片、实时生物医学检测等多种芯片，纸基3D打印微流控芯片技术也迎来了新发展，出现了3D打印制成的具有集成金属电极的纸基微流控芯片。

3.5气溶胶污染设计

这一步骤需要考虑选择什么材质或者方法手段尽可能减少气溶胶污染。

目前可以采取的方法如下：密封反应体系后扩增、全密封体系、硅油密封、加入样本后，密封加样孔、卡扣结构，手工密封。

3.6仪器信号检测

对微流控液滴信号进行采集，此处涉及到的主要技术有：可视化读出、电信号读出和扩增曲线。

3.7配套软件系统

当然，一个好的微流控系统光有芯片是不够的，还需要一个简单实用软件系统，这样可以大大提升使用者的体验。

3.8微流控芯片技术优势

集成小型化与自动化。微流控技术能够把样本检测的多个步骤集中在一张小小的芯片上，通过流道的尺寸和曲度、微阀门、腔体设计的搭配组合来集成这些操作步康，最终使整个检测集成小型化和自动化。高通量。由于微流控可以设计成为多流道，通过微流道网络可以同时将待检测样本分流到多个反应单位，同时反应单元之间相互隔离，使各个反应互不相干扰，因此可以根据需要对同一个样本平行进行多个项目的检测。与常规逐个项目检测相比，大大缩短了检测的时间，提高了检测效率，具有高通量的特点。检测试剂消耗少。由于集成检测的小型化，使微流控芯片上的反应单元腔体非常小，虽然试剂配方的浓度可能有一定比例的提高，但是试剂使用量远远低于常规试剂，大大降低了试剂的消耗量。样本量需求少。由于只在小小的芯片上完成检测，因此需要被检测的样本量需求非常少，往往只需要微升甚至纳升级别。此外还可以直接用全血进行检测，对于婴儿、老人、残疾人这些血量少、静脉采集困难的人群，使其检测更加方便;或者是非常珍贵稀少的样本，使其多项指标检测成为可能。

四、微流控芯片应用场景

4.1微流控芯片细胞分离

通过不同的分选原理，微流控芯片可实现对不同细胞的分离。以CTC（循环肿瘤细胞）为例，CTC是一类由癌变部位释放并进入血液中的癌细胞，在癌症的早期诊断、个体化及肿瘤转移机制研究等方面的有着广泛作用。微流控芯片对于CTC主要有两大类分选方法：基于癌细胞与正常细胞或血细胞间生物学性质（包括细胞表面蛋白表达水平、细胞活性和侵润能力等）差异，以及基于它们之间物理性质（包括尺寸、密度、细胞表面电荷量和变形性等）差异。

这里主要讲一下第一种。亲和性分选（根据化学性质）是微流控芯片细胞分选中最经典的方法，通过在芯片内部的微结构上固定能与目标细胞结合的特定的抗体或配体，当样品流经微通道时，固定在微通道中的抗体通过与细胞表面抗原特异性结合将CTC捕获并保留在芯片内，其他细胞随缓冲液流出芯片。常用的CTC捕获抗体有人上皮细胞黏附分子（EpCAM）和白细胞共同抗原CD45。

研究人员通过增大了细胞与芯片中的抗体/衬底等结构的接触面积、借助磁场与磁性材料、组合使用含不同细胞表面抗原的芯片等手段，可显著提高转移性肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌等癌症中CTC的检出率和纯度。通过微流控芯片，CTC细胞在全血中分离回收时甚至可能依旧保持生物活性，可以进一步进行蛋白质或核酸内容物的分析。

4.2体外诊断（IVD）

IVD主流有三大类，生化分析，免疫诊断，分子诊断。这三类，门槛由低到高。国内产品还主要集中在生化分析和免疫诊断。

在生化分析方面，由于技术较成熟，技术壁垒比较低，所以微流控产品将面临着成熟的传统的生化分析仪的有力竞争。但是随着分级诊断的普及，医院为节约设备成本，会更倾向于小而易用的基于微流控的生化分析仪。医院所需检测的样本量不多，所以与单位时间的检测通量相比，更在乎的是生化分析仪的价格和易操作性。这个时候，低成本易于操作且能快速出结果的微流控自动生化分析仪的优势就凸显了出来。在这一块，技术相对成熟的产品有天津的微纳芯PointcareM和美国爱贝斯（Abaxis）PiccoloXpress?即时生化检测仪。

基于微流控人体体液的生化分析也特别适合目前大火的互联网医疗。现在市场是初步做到了监测心跳，行走步数，血压等等，如果在此基础上可以做到唾液和尿液（尿液里的医疗信息相对较大，而且无创，病人配合度较高，但是目前也只适合晨尿这种，因为尿液实时成分跟人体饮食因素关系很大）的相关组成成分监测，这些数据再与互联网目前大火的大数据的结合，这一块也将大大的推进了人类医疗健康系统的发展。智能检测或诊断的医疗器械终端（家用）和互联网目前最火的大数据的结合未来也必然是个大热点，毕竟没有这边的终端，就没有数据。不过这个可能要放到更远的未来。

在免疫诊断方面，由于化学发光（CLIA）的灵敏度高，速度快，重复性好且能全自动化，所以化学发光只要成本降下来，那么它取代酶联免疫吸附测定（ELISA）也会成为一个事实。在化学发光仪器这一块，国内竞争呈现白热化和同质化倾轧的特点，主要都是基于机械手臂的方式来进行实现，技术上并没有太大的区分度。而另一方面，在年5月15日-18日中国国际医疗器械博览会(CMEF)上，华迈兴微的基于微流控的M2微型化学发光分析系统就相对亮眼的多。相比较于普遍的几十千克的大型机械手臂式的化学发光仪而言，这款产片只有5千克，而且从加样后到全自动的打印报告，只要15分钟。这款产品充分的体现了微流控的技术优势。另外，北京纳讯科技也同样发布了一款基于微流控技术的化学发光仪器。

基于免疫的诊断也有问题，这些都是基于抗原抗体特异性（胶体金，ELISA，FIA，化学发光等）结合那一套，当体内抗体水平过低时会有误诊的。更可靠的传染病的诊断方法（也就是上面提到的更贵更精准方法）就是基于DNA的分子诊断。这个中国血站的检测方法的升级最能说明问题，中国血站的检测方法正逐步由ELISA到PCR过渡。免疫诊断在传染病诊断中绕不开的是传染病的窗口期，而分子诊断这会大大缩短这个窗口期，减小误诊率。基于PCR的分子诊断的原理很简单，先DNA或者RNA提取，再PCR等方式特异性扩增，通过最后的荧光定量来判断是否有这种细菌或者病毒的DNA，从而实现疾病的诊断的功能。这一块微流控也大有可为。当然了，传统免疫诊断方式，如胶体金，ELISA以及新兴的化学发光，也有分子诊断替代不了的应用场景，比如过敏，甲状腺功能，肿瘤标志物，心肌炎标志物等等。目前来看，随着分子诊断技术的继续发展，免疫诊断和分子诊断会进一步细分体外诊断市场，各自在各自的应用场景里发挥自己的作用。

基于PCR的分子诊断。治疗期间病毒或细菌数目减少，抗体也会少，基于免疫的可能会靠不住（跟很多传染病的检测都有窗口期是一个道理）。所以，免疫诊断主要还是定性，一旦需要病人体内病原体的定量，还是需要分子诊断。所以很多人看中微流控的分子诊断这一块。这里面的市场还要再根据通量细分，高通量的自动化可以依靠机械臂手流水线作业，低通量的或者POCT的还得需要微流控。当然，POCT分子诊断门槛确实也高，简单来说，市场上一个全自动核酸提取仪经常10万+，一个PCR仪器经常就卖到了十万+（当然，现在也流行用恒温的比如LAMP的扩增技术代替PCR，但是恒温的也有恒温的问题），更别说一个集成了所有功能的分子诊断产品了。现在全自动的分子诊断，做的比较好的有赛沛（Cepheid）的GeneXpertPCR分析仪，BioFire的filmArray，IQuum的cobasLiatPCRSystem以及AtlasGenetics的io。这几个明星产品的孵化公司都无一例外地被全部或部分收购。

4.3药物活性、毒性研究

在药物领域，微流控芯片也有着诸多应用。比如干细胞芯片，可克服现有的干细胞进行体外研究的局限性，通过实时精确控制干细胞微环境中的各种因素，尽可能地模拟干细胞生长分化的复杂环境。更神奇的是能模拟器官与组织之间不同相互作用的“器官”芯片，如哈佛大学的研究人员曾采用由肺细胞、渗透膜及毛细血管制成的“芯片肺”（类似于网孔的渗透膜上排列着人体细胞，上方为充满气体的“肺泡”通道，下方为充满液体的“毛细血管”）用真空循环模拟肺的呼吸，再现了临床中癌症患者使用白介素-2导致肺水肿的药物毒性。“器官”芯片将有望加速新药开发的进程，并最终取代动物实验用于药物的测试和毒理测试。

此外，在药物输送系统中，微流控技术也能够大展身手。微流控技术操控下的流体具有独特的性质，能实现一系列常规方法所难以完成的微粒加工，所以它有利于制备结构高度均一、单分散性的纳米粒；有利于快速高效地筛选载体材料、尤其是常规方法中不易组装形成纳米粒的载体材料可通过微流控组装工艺得以重新利用；有利于纳米结构的精准可调控组装；还有利于设计多功能化、复杂结构的纳米药物输送系统。只是目前，微控流技术由于体积小，尚难以实现大规模的制剂生产。相信未来，科学家们在这一方面也会有所突破。

微流控芯片在生物医学研究、药物合成筛选、环境监测与保护、卫生检疫、司法鉴定、生物试剂的检测等众多领域的应用提供了极为广阔的前景，国内近90%研发微流控芯片的公司都是将其应用到体外诊断领域，根据微流控芯片微型、高效、低成本等特性，在IVD细分赛道中赋能POCT行业的比重最大，POCT诊断设备对微流控芯片的需求也在不断递增，POCT将成为微流控产业发展的最大驱动力。

五、产业问题

核心技术缺乏规范和标准。一个成熟的微流控产品，往往需要配套使用的试剂，核心的微流控芯片，芯片驱动平台，光电检测模块，信号处理模块以及人机交互的软件系统等组件。对于一个成熟的产业链而言，一个复杂的产品的不同组件是由不同公司大规模的生产，然后有某个掌握一个或者几个核心技术的公司组装而成。微流控产业由于技术还不太成熟，产品缺乏相应的标准化和规范化，目前还没法实现组件的通用化。这样也就没法形成上下游公司合作式的开发一个产品的模式。而微流控产品本身就是结合微机电加工、生命科学、化学合成、光学工程及电子工程等许多领域学科的新产品，技术要求高，开发周期较长。这也导致了，像诸如GeneXpertPCR分析仪这样的具有突破性进展的产品，由于前期高昂的研发费用，到现在也没能实现真正的盈利。

生产工艺复杂，良品率不高。微流控的“微”背后需要的是“精密的加工”，涉及到医学、生物、化学和工程等多个学科知识技能，是种集成性的产品，从微流控芯片上集成样品微量量取、顺序混合反应、分离分析和检测等功能，都需要进行合理化设计阀、液路、反应池等单元。复杂的生产工艺背后是对技术的高要求，高技术门槛的研发在没有扎实的交叉学科知识和微流控专业技术的加持下，也有预示着产品良品率的降低。

成本控制与批量生产的难点。由于微流控技术的技术门槛高，加工工艺复杂，再加上近年来实体经济的低迷，不利于高技术产品的研发，降低微流控芯片的生产成本，也就成了各家企业的迫切需求，这就需要对材料、技术和制作工艺提出了考验。目前业内已经开始使用微注塑的办法批量生产微流控芯片，从而降低生产成本。此外，检测成本值得注意，对于微流控免疫分析芯片来说，其面临的最大问题是分析芯片都是一次性使用，不能充分发挥微流控分析平台可多次使用的优点，导致检测成本升高，在目前加工条件下，一块供研究用的标准玻璃芯片价值可能在几十到上百美元之间。

技术平台的难题。比如抗体的固定。非均相免疫分析是将抗原或抗体固定在固相载体表面，通过特异性免疫反应，将所需的抗体或抗原结合在固相载体表面形成抗原抗体复合物，通过简单的清洗即可实现抗原抗体复合物与游离抗原抗体的分离。因此，如何将抗体固定在微通道的表面成为非均相微流控免疫分析芯片的一个关键问题。有很多方法可以将抗体固定在通道表面，包括通道壁对抗体的直接吸附、共价结合在基底面形成活性功能基团、微接触印刷等技术。抗体等生物分子可以通过疏水作用直接吸附在疏水性微通道的表面，但是可能引起抗体的构相改变而导致活性降低。同时对微通道表面的封闭是非常重要的，通过封闭限制蛋白和小分子物质的非特异结合，这些非特异结合会影响分析效率。蛋白质的非特异性结合和抗体的变性使免疫分析的灵敏度大大降低，因此对于微流控免疫分析芯片系统，采用合理的方法交联抗体显得非常重要。

集成化。微流控芯片与外围设备如自动分析、显示设备等的集成化也是需要重点攻克的难题。微流控芯片是注定要被深度产业化的科学技术。这种判断首先当然是源于需求的不可逆转，需求加剧，进程加快;另一方面，则是基于对这-科学技术在一些重大领域不可替代性的认识，而这种认识只是在最近的若千年内才被人们所逐步接受。

相关人才严重不足。多学科交叉人才、企业研发人员、专业化市场人员严重不足;国内芯片人才特别是在企业从事产品开发的芯片技术人员极为缺乏。

六、市场前景

根据Yole分析师最新数据统计显示，年全球微流控产品市场规模达到99.8亿美元，微流控设备市场达到34.8亿美元，至年期间的微流控产品市场复合年增长率高达11.7%，微流控产品市场复合年增长率为10.8%，预计年，微流控产品市场将达到.8亿美元，微流控设备市场将达到58.1亿美元。

产业之外，资本对于微流控技术同样青睐。根据已披露数据，国内涉及微流控技术研发的近50家企业在年之后收获了大量融资。从年开始，平均每年有10笔以上的融资投入了涉及微流控技术的相关企业，以A轮居多。

七、相关企业

7.1理邦

定位：医疗器械研发商，基于微流控的血气产品和免疫分析

主要产品：i15血气生化分析仪和m16磁敏免疫分析仪

据了解，理邦仪器目前有两款POCT产品，i15血气生化分析仪和m16磁敏免疫分析仪均已投入市场，医院、医院医院医院均装有仪器。从综合实力来看，理邦仪器入选《年中国大陆创新企业百强》。

m16磁敏免疫分析仪通过仪器内的泵和阀主动控制流体，精确控制参与反应的各种试剂的温度、流量、流速、流向、反应时间，保证测量结果更加真实，系统检测的重复性更好。与国际上同类产品相比，微流控技术的运用保证了m16磁敏免疫分析系统在灵敏度和精准度方面更具优势。

理邦的血气系列产品i15血气生化分析仪在国内较为知名，但市场占有率仍然非常低。采用微流控测试卡，不同卡集成不同的检测指标，测量指标可达10项，但远远少于雅培的i-STAT，技术上基本接近。

7.3微点生物

定位：免疫诊断微流控，有从血栓、心梗、心衰、细菌感染标记物全产品线

主要产品：LabonaChip系列产品

微点生物致力于以MEMS、微电子机械技术为基础的LabonaChip系列产品的研发、制造和销售，其研发的即时诊断芯片和检测仪器在业内颇有知名度。

微点生物在微流控技术的IVD应用领域具有深厚的技术积累和研发实力，目前已有mLabs?微流控荧光免疫检测仪、mLabs?全自动微流控干式荧光免疫分析仪、qLabs?手持电化学凝血检测仪检测仪三大检测平台。

年10月12日，微点生物与Bio-TechneCorporation（位于美国明尼苏达州明尼阿波利斯市）在深圳签署战略合作协议，共同研发和推广用于精准医疗的创新诊断工具。Bio-Techne是免疫学领域的领头羊，保持着业内各种检测金标准的头衔，同时凭借先进细胞诊断和外泌体诊断的品牌，成为分子诊断解决方案的领导企业。

7.4华迈兴微

定位：医疗即时诊断设备研发生产商，基于微流控技术的免疫诊断

主要产品：自主研发制造M2微型化学发光系统，是临床检验领域的POCT设备，并配套多层复合微流控化学发光芯片

核心技术：将微流控技术+磁微粒分离+化学发光三项核心技术汇聚于一身，轻盈小巧的机身让复杂技术实现便携化，精准的检测结果媲美大型全自动化学发光分析仪

华迈兴微，业内知名度很高的微流控研发公司，其基于微流控的M2微型化学发光分析系统，将微流控技术+磁微粒分离+化学发光三项核心技术汇聚于一身。相比较于普遍的几十千克的大型机械手臂式的化学发光仪而言，这款产片只有5千克，而且从加样后到全自动的打印报告，只要15分钟，充分的体现了微流控的技术优势。

年3月，公司宣布其微流控化学发光新冠病毒检测试剂盒获得CE认证，华迈兴微的微流控化学发光新冠病毒抗原/抗体检测芯片采用封闭式反应模式，整个反应在芯片内部完成，大大降低医护人员的生物感染风险。

7.5博晖创新

定位：基于微流控的分子诊断，核酸检测为主要应用方向

主要产品：人乳头瘤病毒核酸微流控检测仪

核心技术：以微流控芯片技术为平台进行各种临床检验芯片的研发

1年至今，博晖创新的一直致力于人体微量元素检测检验仪器（含软件系统）+专用试剂的研发、生产和销售，逐渐形成原子吸收法和免疫荧光层析法两大临床快速检测技术，目前拥有医疗器械注册证书38个，主要设备/试剂有原子吸收光谱仪、荧光免疫层析分析仪、轮状病毒/肠道腺病毒/诺如病毒/星状病毒检测试剂、HPV检测仪等。公司与年5月上市。

博晖创新是A股上市公司中唯一有微流控芯片技术的公司，早在7就开始了针对微流控技术的研发，目标是利用微流控技术在芯片上实现复杂生物检测的自动化,并把核酸检测作为主要的应用方向。

博晖创新全自动核酸检测系统，利用先进的微流控技术，颠覆了传统的核酸检测过程：仅需要一台芯片控制仪，就实现了从核酸提取、PCR扩增、反向杂交到结果判读的全过程自动化。一个样本可以检测24个HPV亚型。微流控芯片能够将样本制备的各个步骤全部集成在芯片上，操作十分简易，很好的解决了分子类POCT集成自动化的痛点，同时还具有高通量的特性。产品平台的延展性较好，未来可以向其他分子诊断项目扩展。

7.6微纳芯

定位：体外诊断设备及试剂研发生产商，基于微流控技术的生化检测

主要产品：单样品多指标同时分析的高度集成、便携、快捷的POCT全自动生化分析仪，有医疗产品与动医产品

核心技术：6项专利技术，核心研发团队来自美国麻省理工学院、德国海德堡大学及中国科学院等国内外著名高校及研究机构

天津微纳芯科技由联想控股投资，是中国做生化微流控的领先企业。微纳芯运用微流控技术生产的POCT生化仪，成本控制更优（比干式生化仪便宜1/3）；直接使用全血检测，对使用者要求很低；使用方式类似干式生化，不需要冲洗管道等复杂操作；在原理上，与湿式生化更相似，但又不需要很多繁琐的配套。

产品研发出来后和中国航天局合作，对宇航员的各项生理指标进行检测，未来将在神州飞船12号上使用；基层医疗机构对常规生化检验需求非常迫切，但大型生化仪器又很难下沉到基层医疗机构，因此小型生化POCT未来的市场规模会非常巨大。

7.7百康芯

定位：基于微流控技术的自动化核酸检测系统研发商

主要产品：iTest微流控快速检测系统、iTotal微流控全集成核酸检测系统、iRT手持式荧光定量PCR仪三大系列

百康芯研发的iChip-微流控荧光核酸快速检测系统，将核酸扩增技术、微流控芯片技术和传染病移动监控平台结合在一起，可以对1-16种常见传染病致病菌的DNA及其耐药基因进行快速并行检测（1小时内），用户无需等待窗口期，灵敏度远高于免疫法，对疾病的早期诊断与抗生素用药指导有着重要意义。

7.8含光微纳

定位：微流控芯片与生物芯片研发商

主要产品：单通道微液滴生成器芯片、H型通道芯片、微通道芯片等，并提供分子诊断微流控芯片、生化诊断微流控芯片等IVD微流控方案

核心技术：含光微纳的核心技术在于工艺，包括金属微纳制造、聚合物微纳制造和硬脆材料微纳制造含光宣传的口号是“微流控智造专家”，最近发布了两款高性能试剂-芯片-仪器一体化微流控平台，分别针对免疫诊断和生化诊断，并且面向IVD行业开放OEM和二次开发。

根据不同客户的需要，含光可以提供微流控整体解决方案的各类代工服务，不仅降低了微流控行业门槛，而且具有价格优势，确实做的不错。

7.9融智生物

定位：基因检测和蛋白检测

主要产品：微生物快速鉴定系统、核酸SNP分析仪、蛋白定量分析仪及质谱成像仪等融智生物的产品研发，既涉及高端质谱领域，也涉及微流控领域，目前已拥有“宽谱定量飞行时间质谱（新一代基质辅助激光解吸飞行时间质谱）”及“微流控芯片核酸快速分析”两大技术平台。

融智生物自主研发的产品包括微生物快速鉴定系统、核酸SNP分析仪、蛋白定量分析仪及质谱成像仪等多个系列，医院、检验检疫系统、疾控以及大型食品公司等，在技术先进性和应用型等方面均已取得了不错的进展。

7.10博奥晶典

定位：分子诊断类微流控

主要产品：晶芯?RTisochipTM-A恒温扩增微流控芯片核酸分析仪

核心技术：恒温扩增技术以及微流控碟式芯片技术

博奥晶典是博奥生物集团暨生物芯片北京国家工程研究中心的产业化平台，是清华大学布局生命健康领域的核心企业，研发芯片制备、反应系统。博奥的微流控产品年4月获得了CFDA的医疗器械产品注册证，是国内第一家分子诊断的微流控产品。主要针对呼吸道病原菌、伤口感染病原菌、呼吸道病毒等多个检测方向。每个反应单元的样本用量仅1.4ul，同时可以并行检测24个指标，自动显示检测结果，具有高通量的特性。对于致病菌的筛查效率非常高。但是不足之处在于样本处理步骤仍然需要专业技术人员进行操作，分子诊断POCT的痛点没有很好的解决。

图：晶芯?RTisochipTM-A恒温扩增微流控芯片核酸分析仪及其微流控蝶式芯片

7.11中新科炬

定位：生化微流控

主要产品：免疫层析结果判读记录仪及配套试剂、FREND荧光免疫分析仪及配套试剂

天津中新科炬主做生化微流控，推出的微流控精准POCT产品，仅需35微升样本，4分钟读取结果，实现快速精准检测BNP、心肌三项、cTnI、PSA等项目。FREND荧光免疫分析仪通过加入样本、插入检测试剂卡和读取结果三步操作3分钟得到结果；仪器可储存0条检测结果，质控代码芯片自动校准。拥有独家专利的质量控制系统：通过计算检测区与参考区数值比率有效减小批内样本的CV有效控制批内差；每批产品配有一张标准化的质控代码芯片，有效控制批间差；通过Bio-Rad和CLINICA等第三方质控品进行外部质量控制。

7.12汇先医药

定位：专注于体外诊断微流控系统开发

主要产品：BFC1循环肿瘤细胞（CTC）检测技术、病原菌微流控检测系统生产线

核心技术：国际最领先的串并联式万通道多层微流控芯片，全球独家超支化高分子材料

汇先医药拥有国际领先的高通量微流控特检平台，平台包含3项独有的专利技术：微流控万通道层叠结构、超支化柔性高分子材料以及多标志物联合。微流控万通道层叠结构将微流控通道扁平化设计，万通道平行进样，可根据目标细胞大小不同，调整微通道孔径尺寸，从而提供分离不同细胞的芯片。通过多层结构设计确保细胞通过富集芯片时拥有足够大的比表面积。超支化柔性高分子材料可提高捕获过程细胞存活率，且可用于细胞培养，能提高细胞捕获效率，能降低生物样本中的非特异性吸附，可快速降解，实现细胞的“无损”脱附及再培养。多标志物联合可串并联式多层芯片负载多种抗体联合捕获癌细胞，提高准确性，可捕获含量极低的稀有细胞，万层通道扩大了与抗体接触的比表面积，使癌细胞捕获率高达90%以上。

声明

本报告中部分信息及数据来源于公开可获得资料，对于信息的准确性和完整性不做保证，未经许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制及刊登，如需转载请联系授权并需在醒目位置标注转载来源

获取更多行研信息，欢迎